Momelotinib: un fármaco prometedor para los pacientes con mielofibrosis

Sierra Oncology es una empresa de desarrollo de fármacos en etapa avanzada centrada en lograr el registro y la comercialización con éxito del fármaco Momelotinib para la mielofibrosis (MF).

El pasado mes de enero, anunció que Momelotinib ha logrado un beneficio estadísticamente significativo en los síntomas, como la anemia y el tamaño del bazo en el estudio fundamental de fase 3 MOMENTUM para la mielofibrosis.

Queremos destacar que, desde MPN España, hemos estado colaborando con Sierra Oncology para llevar a cabo su misión de ofrecer terapias transformadoras a los pacientes con cánceres raros, especialmente a los que padecen mielofibrosis.

En esta noticia, presentaremos la información extraída y traducida del artículo Momelotinib: an emerging treatment for myelofibrosis patients with anemia (Chifotides et al., 2021).

Introducción

La mielofibrosis primaria (PMF) es la más agresiva de las neoplasias mieloproliferativas con cromosoma Filadelfia negativo, un grupo de neoplasias malignas crónicas, clonales y estrechamente relacionadas de la médula ósea/sangre que se transforman en leucemia mieloide aguda (LMA) en aproximadamente el 20% de los casos.

La  mielofibrosis (MF) se caracteriza principalmente por la proliferación patológica de células madre, la esplenomegalia, la fibrosis progresiva de la médula ósea, entre otros aspectos. Estos procesos alteran el entorno eritropoyético fisiológico de la médula, lo que provoca una disminución de la eritropoyesis, un fallo progresivo de la médula ósea y anemia. La anemia es una de las tres características fundamentales de la MF, además de la esplenomegalia y los síntomas constitucionales (sudores   nocturnos, fiebres bajas, picores, dolor óseo, fatiga, pérdida de peso involuntaria y caquexia).

El descubrimiento seminal de la mutación JAK2 V617F, y el papel de la vía JAK-transductor de señales y activador de la transcripción (JAK-STAT) en la patogénesis de la MF junto con el consiguiente desarrollo clínico de ruxolitinib, ha dado lugar a resultados espectaculares en cuanto a la mejora de la calidad de vida de los pacientes, la esplenomegalia, los síntomas sistémicos y su supervivencia. El ruxolitinib, el primer inhibidor de JAK1/2 aprobado para el tratamiento de la MF, transformó el panorama terapéutico y se ha convertido en un estándar mundial de atención. Sin embargo, la naturaleza incurable de la enfermedad (si no es mediante un trasplante alogénico de células hematopoyéticas) es una supervivencia media de ≈ 6 años en la MF, pero puede ser mucho más corta en los pacientes de alto riesgo. Además, la posible progresión a LMA y las necesidades clínicas no cubiertas de ciertos grupos de pacientes han impulsado la búsqueda de nuevos tratamientos para la MF.

Anemia en MF

La anemia está presente en muchos casos de pacientes con PMF. Ya en el momento del diagnóstico de la PMF, los niveles de hemoglobina (Hb) están por debajo de 10 g/dL en aproximadamente un tercio de los pacientes. Además, con el tiempo, casi todos los pacientes se vuelven anémicos.

Otro estudio de pacientes con PMF atendidos en Mayo Clinic mostró que más del 50% de los pacientes estaban anémicos cuando fueron remitidos a la institución. Aproximadamente el 25% de ellos requirieron transfusiones de glóbulos rojos (RBC) en el momento del diagnóstico. Un año después del diagnóstico, casi la mitad de los pacientes requirieron transfusiones de RBC. Esto quiere decir que, con el tiempo, casi todos los pacientes con MF requieren transfusiones de glóbulos rojos, una situación que sigue siendo inevitable durante las fases avanzadas de la MF. En particular, la dependencia de las transfusiones de glóbulos rojos es uno de los factores de riesgo que no solo se asocia a una menor supervivencia, sino que también presagia una transformación leucémica.

Por lo tanto, la anemia y la dependencia de las transfusiones de glóbulos rojos constituyen factores pronósticos adversos clave en la MF que se asocian de forma inversa con la calidad de vida y la supervivencia. El riesgo de muerte era 1,5 veces mayor en los pacientes con MF gravemente anémicos y dependientes de las transfusiones en comparación con los pacientes moderadamente anémicos. La necesidad de transfusiones de glóbulos rojos tras la esplenectomía también se asoció a una menor supervivencia en los pacientes con MF.

La anemia es el principal parámetro que se correlaciona con la progresión de la enfermedad en los pacientes con MF. Por consiguiente, la anemia relacionada con la MF, especialmente la que requiere transfusiones, es una de las consecuencias más importantes de la enfermedad.

En un estudio reciente (Nicolosi et. al., 2018; citado por Chifotides et al., 2021), la estratificación de 1109 pacientes con MF según el grado de anemia demostró que los pacientes con anemia grave (Hb < 8 g/dL o dependencia de transfusiones) y moderada (Hb en el rango de 8-10 g/dL) tenían una mediana de supervivencia de 2,1 y 3,4 años, respectivamente. El análisis univariante de los datos del mismo estudio demostró que el cociente de riesgos (HR) para la anemia grave y moderada era de 3,4 y 2,1, respectivamente.

En particular, la incidencia acumulada de anemia fue menor en los pacientes con PMF que albergaban la mutación impulsora CALR frente a los mutantes JAK2 y MPL. Por el contrario, los pacientes «triplemente negativos» para las tres mutaciones impulsoras manifestaron la mayor incidencia acumulada de anemia.

Tratamiento de la anemia e inhibidores del JAK 

En los pacientes con MF, la anemia relacionada con la enfermedad puede verse exacerbada por el tratamiento con ruxolitinib debido a la supresión mieloide. Este  evento adverso es consistente con la interferencia del fármaco y con la señalización de la eritropoyetina a través de JAK-STAT (especialmente JAK2), que es esencial para la eritropoyesis.

Es importante destacar que un análisis realizado por Gupta y sus compañeros (Gupta et al., 2015; Gupta et al., 2016; citado por Chifotides et al., 2021), demostró que la anemia inducida por ruxolitinib tras el inicio del tratamiento no disminuyó la supervivencia global (SG); tanto en los subgrupos con y sin anemia inicial, en contraposición a los efectos nocivos de la anemia relacionada con la enfermedad en los pacientes con MF.

A medida que la MF evoluciona, la insuficiencia de la médula ósea progresa, lo que conduce a un deterioro de la eritropoyesis, empeoramiento de la anemia y la esplenomegalia. En este contexto, aumentar la dosis de ruxolitinib para tratar la esplenomegalia y los síntomas puede no ser una opción viable porque acentuaría aún más la anemia, dado el papel esencial de la señalización de la eritropoyetina mediada por JAK2 en la eritropoyesis.

En la práctica clínica, la anemia parece ser la principal causa de interrupción de ruxolitinib en pacientes con MF. Además del reto principal de la anemia, la trombocitopenia y la pérdida de respuesta del bazo plantean retos secundarios, que a menudo provocan la interrupción de ruxolitinib.

Fedratinib es el segundo inhibidor de JAK2 que fue aprobado en Estados Unidos en agosto de 2019 para el tratamiento de la MF de riesgo intermedio-2 y alto. De esta manera, proporcionó una opción viable para los pacientes con resistencia o intolerancia a ruxolitinib. Fedratinib induce una mielosupresión similar a la de ruxolitinib porque también interfiere en la señalización de la eritropoyetina a través del JAK-STAT.

En el ensayo JAKARTA (Pardanani et al., 2015; Talpex et al., 2021; Mullally et al., 2020; citado por Chifotides et al., 2021), en el que se trató a pacientes con MF no tratados con inhibidores JAK con fedratinib, la anemia fue la toxicidad hematológica más común. El 34% y el 75% de los pacientes desarrollaron anemia nueva o  empeoró en una mediana de 2 y 3 meses después del inicio del tratamiento, respectivamente; mientras que el 17% de los pacientes se volvieron dependientes de las transfusiones durante el tratamiento.

Por otro lado, Pancritinib es un inhibidor de la JAK2/quinasa asociada al receptor de interleucina 1 (1IRAK1) relativamente no mielosupresor que se encuentra en desarrollo clínico avanzado para pacientes con trombocitopenia grave. Pancritinib parece provocar respuestas significativas en el bazo en pacientes con el «fenotipo mielodepresivo» de la MF o MF citopénica, que se ha asociado a anemia, trombocitopenia, frecuencias de la variante JAK2 V617F inferiores al 50% y un tamaño del bazo menor.

El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (allo-HSCT) puede considerarse una opción potencialmente curativa para pacientes con MF de riesgo intermedio-2 y alto o para pacientes de riesgo intermedio-1 con anemia dependiente de transfusiones. Pero el procedimiento se limita a un pequeño subgrupo de pacientes aptos y presenta altas tasas de mortalidad en pacientes de alto y muy alto riesgo según el sistema de puntuación de trasplantes de MF.

El tratamiento de la anemia en los pacientes con MF es un reto. Los agentes  inmunomoduladores (IMiD®), los corticosteroides, los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) y los andrógenos (incluido el danazol), tanto solos como en combinación con ruxolitinib, se han utilizado habitualmente para tratar la anemia.

El danazol es un esteroide sintético que induce respuestas a la anemia en alrededor del 30% de los pacientes con MF con una mediana de duración de respuesta de 5 meses, pero tiene una tasa de respuesta menor en los pacientes dependientes de transfusiones. Sin embargo, un ensayo piloto de fase 2 que evaluaba el danazol en combinación con ruxolitinib en pacientes con MF se dio por terminado debido a la falta de respuesta a la anemia.

Los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE), inducen tasas de respuesta a la anemia del 40-45%, y las respuestas favorables se han asociado a una anemia más leve (ausencia de dependencia de transfusiones de glóbulos rojos) y a unos niveles de eritropoyetina más bajos al inicio.

En general, la eficacia de los enfoques mencionados es limitada, y la mayoría de las respuestas son de corta duración. La necesidad de transfusiones de glóbulos rojos durante las últimas fases de la MF en la mayoría de los pacientes demuestra la escasa eficacia de los tratamientos existentes para la anemia.

El panorama anterior muestra claramente que la anemia -un importante factor de pronóstico adverso en la MF- sigue siendo un gran reto y una importante necesidad clínica no cubierta en el tratamiento de la MF, especialmente cuando los pacientes son dependientes de las transfusiones.

La importancia de abordar las necesidades no cubiertas de los pacientes con MF con anemia moderada y grave impulsó el desarrollo clínico renovado de Momelotinib, a pesar de los contratiempos anteriores, porque suscitó respuestas notables en relación con la anemia y la dependencia de la transfusión de glóbulos rojos en los pacientes con MF. A su vez, se demostró una eficacia comparable a la de ruxolitinib en el tratamiento de las otras dos características fundamentales de la MF (esplenomegalia y síntomas constitucionales). En consecuencia, momelotinib está en una posición única para llenar el vacío crítico de tratar la anemia en los pacientes con MF.

Momelotinib confiere notables beneficios sobre la anemia en pacientes con MF en 3 ensayos clínicos y de fase 1/2 

Momelotinib ha estado en desarrollo clínico durante más de 10 años en ensayos clínicos de fase 1, 2 y 3. Más de 820 pacientes con MF han sido tratados con momelotinib mientras estaban inscritos en ensayos clínicos, incluidos los dos estudios de fase 3 SIMPLIFY; y más de los 100 pacientes que se inscribieron en los dos ensayos SIMPLIFY o en estudios de fase 2 anteriores siguen siendo tratados con momelotinib en el protocolo de acceso ampliado durante 10 años y más allá (a partir de septiembre de 2020).

En consonancia con su inhibición de la expresión de la hepcidina mediada por el ACVR1, que da lugar a la movilización del hierro de las reservas celulares y a una mayor eritropoyesis, Momelotinib ha proporcionado una constelación de importantes beneficios con respecto a la anemia en pacientes con MF. Los beneficios de la anemia incluyen la conversión de la dependencia de la transfusión en la línea de base a la independencia sostenida de la transfusión, reducciones sustanciales en la carga de la transfusión, y altas tasas de independencia de la transfusión; y menos eventos adversos de anemia en los brazos de momelotinib de los ensayos clínicos de fase tardía.

Además  de  los  beneficios  de  Momelotinib  con respecto a la anemia/dependencia de la transfusión y su capacidad para abordar eficazmente los otros dos rasgos distintivos de la MF (la esplenomegalia y los síntomas constitucionales).

Conclusiones

Momelotinib es un prometedor agente en investigación, biodisponible por vía oral, que se dirige e inhibe selectivamente a JAK1/JAK2 y ACVR1, una serina/treonina quinasa fuertemente implicada en la homeostasis del hierro. El mecanismo de acción de momelotinib lo sitúa en una posición única entre los inhibidores de JAK aprobados y en fase de desarrollo, ya que puede aliviar de forma significativa la anemia por inflamación y restricción de hierro de la MF y eliminar/prevenir la dependencia de las transfusiones de glóbulos rojos en una proporción significativa de pacientes con MF, además de tratar las otras dos características cardinales de la MF (esplenomegalia y síntomas constitucionales).

La estrategia actual de desarrollo de Momelotinib se centra en el entorno de segunda línea, un  espacio  con una necesidad crítica insatisfecha  dado  que casi todos los pacientes con MF se volverán anémicos a lo largo de la enfermedad. Sin embargo, es posible prever el uso de momelotinib en primera línea también, en particular en pacientes significativamente anémicos, debido a la no inferioridad de la respuesta del  bazo  en  comparación con ruxolitinib en el estudio SIMPLIFY-1.

Las terapias combinadas en desarrollo clínico avanzado para la MF, como las de ruxolitinib con luspatercept (agente de  maduración  eritroide/trampa del ligando del receptor de activina IIB) o pelabresib (inhibidor del bromodominio y de la proteína extra- terminal) pueden representar alternativas terapéuticas al Momelotinib, suponiendo que todos sean aprobados. Por ejemplo, ruxolitinib en combinación con pelabresib podría considerarse un tratamiento viable para los pacientes con MF con buenos recuentos sanguíneos, mientras que los pacientes con MF con anemia podrían ser tratados con ruxolitinib en combinación con luspatercept o con Momelotinib en monoterapia. Sin embargo, Momelotinib conserva el atractivo de ser un agente único con gran potencial para abordar las tres manifestaciones principales de  la  enfermedad.  Es posible que Momelotinib reciba la aprobación reglamentaria en un futuro próximo como tratamiento para los pacientes de MF con anemia.

Referencias

Texto traducido y adaptado al español, extraído de:

Chifotides, H., Prithviraj, B., Verstovsek, S. (2022). Momelotinib: an emerging treatment for myelofibrosis patients with anemia. Journal of Hematology & Oncology. https://doi.org/10.1186/s13045-021-01157-4