Los trasplantes de progenitores hematopoyéticos (parte 1/2)

¿En qué se basa el trasplante de progenitores hematopoyéticos?

En el hecho de administrar células progenitoras hematopoyéticas a un sujeto que previamente ha recibido un tratamiento de acondicionamiento, que consiste en quimioterapia y curar la enfermedad neoplásica del paciente. Por lo tanto, en la parte inicial del trasplante hay dos momentos clave: el tratamiento de acondicionamiento y la infusión de las células progenitoras.

¿Qué tipos de trasplantes se conocen en función del tipo de donante?

Los trasplantes se pueden clasificar en función del tipo de donante en:

• Trasplante singénico: el donante es un gemelo univitelino (lógicamente son una minoría).
• Trasplante alogénico: los progenitores hematopoyéticos provienen de un donante familiar o no, por lo que se distingue entre trasplantes emparentados y no emparentados.
• Trasplante autólogo: los progenitores hematopoyéticos proceden del propio enfermo. En las MPNs no son frecuentes, no se llevan a cabo por motivos obvios.

No trataremos los trasplantes de “sangre de cordón umbilical “ por la poca práctica en general en nuestras enfermedades.

¿Es fácil encontrar un donante emparentado HLA-idéntico? ¿Qué opciones hay si el paciente no dispone de él?

La probabilidad de que dos hermanos sean HLA-idénticos es del 25%, aunque, como es obvio, puede haber pacientes con un único hermano y que este sea compatible, y puede darse también lo contrario (muchos hermanos y ninguno compatible con el paciente).
Si eso ocurre (no hay compatibilidad), puede recurrirse a la búsqueda de un donante de progenitores hematopoyéticos entre los inscritos en el registro internacional. En nuestro país, la Fundación Josep Carreras junto con la REDMO, inicia el rastreo y búsqueda de un donante compatible(nacional o internacional). Realizan una impresionante labor que ha salvado la vida a muchos pacientes con diversos cánceres hematológicos, incluidas las MPNs(MF y LA).

Además, en los últimos años se ha incrementado notablemente el número de trasplantes de progenitores obtenidos de un donante familiar que comparte con el paciente sólo uno de los dos haplotipos (por tanto su compatibilidad es del 50%). Es el denominado trasplante haploidéntico, y tiene como ventajas fundamentales la rápida disponibilidad del donante y la simplicidad logística respecto al donante no familiar (también de mucho más riesgo y apenas usado en la MF).

Para poder llevar a cabo el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos de un donante no emparentado es preciso que exista una identidad HLA o, como máximo, una disparidad de los siguientes loci: A,B,C(de clase I) y DRB1(de clase II). Dado que disponemos de dos alelos para cada uno de los 4 loci mencionados, hablamos de identidad 8/8 en caso de no haber diferencias entre donante y receptor, o identidad 7/8 en caso de tener una disparidad. En los últimos años, se ha generalizado el tipaje adicional del loci DRQ1 (también de clase II), de modo que suelen seleccionarse para el trasplante donantes no emparentados con identidad 10/10 o 9/10.

Según datos del Registro Español de Donantes de Médula Ósea del 2020, la posibilidad de encontrar un donante adecuado en el registro internacional es del 70-85% de los pacientes, siendo el tiempo medio de localización del donante compatible inferior a dos meses.

¿Qué es el tratamiento de acondicionamiento? ¿Cuáles son sus objetivos?

El acondicionamiento es el tratamiento basado en la quimioterapia y/o radioterapia que se administra antes de infundir los progenitores hematopoyéticos. Sus objetivos son:

• Erradicar el clon maligno o la población célular anormal.
• Conseguir una inmunosupresión en el receptor para que no se produzca el rechazo de los progenitores trasplantados.

Desde hace más de una década se ha desarrollado con éxito una nueva modalidad de trasplante alogénico que utiliza regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida. Este tipo de trasplante basa su eficacia en el efecto citotóxico de los linfocitos T del donante frente a las células tumorales del receptor, evitando la toxicidad de las altas dosis de quimioterapia, de modo que puede emplearse en pacientes con riesgo de mortalidad en caso de someterse a un trasplante alogénico convencional.

¿Qué suele emplearse en el acondicionamiento?

El tratamiento consiste en quimioterapia con o sin irradiación corporal. Los regímenes mieloablativos más utilizados combinan ciclofosfamida e ICT o bien busulfán y ciclofosfamida. Hay nuevos agentes mieloablativos en experimentación.

¿De dónde se obtienen las células progenitoras hematopoyéticas?

Anteriormente, los progenitores se obtenían de la médula ósea (y por eso se hablaba de trasplante de médula ósea), pero posteriormente, con la aparición del G-CSF, los progenitores hematopoyéticos pasaron a obtenerse mayoritariamente a partir de sangre periférica (tras la movilización inducida con la administración de G-CSF al donante), siendo esta la fuente principal en la actualidad (más posibilidades de éxito en el procedimiento).

¿Cómo se recoge y procesa la médula ósea para un trasplante?

La médula ósea se recoge en quirófano en condiciones estériles y bajo anestesia general. Para su obtención se realizan punciones en ambas crestas ilíacas posteriores. En cada punción se extraen 5-10ml de médula. Al final del proceso debe obtenerse un máximo de 15ml/kg del donante. Para proceder al trasplante deben obtenerse al menos 3 por 10 células mononucleadas/kg de peso del receptor. La médula obtenida se hepariniza, se filtra, y en el caso del trasplante alogénico, se infunde inmediatamente en el receptor por vía intravenosa (es necesario un catéter central).

¿Cómo se obtienen los precursores de la sangre periférica para realizar un trasplante y qué ventajas tienen sobre la médula ósea ?

Ante ciertos estímulos, los progenitores hematopoyéticos proliferan, salen de la médula ósea y circulan por la sangre periférica. En el contexto del trasplante hematopoyético (como ya se ha mencionado), la salida de progenitores de la médula ósea se estimula mediante la administración de factores estimuladores granulopoyéticos (fundamentalmente G-CSF); posteriormente se colocan mediante una o varias leucaféresis, el objetivo es obtener >4 por 10 células CD34+Kg de peso del paciente en el trasplante alogénico.

Las estrategias de criopreservación e infusión son similares a las descritas para la médula ósea. Esta fuente de precursores tiene algunas ventajas potenciales sobre la médula ósea; las más importantes son un injerto más rápido y evitar la anestesia general. Actualmente es la forma habitual de obtener los precursores, si bien la utilización de una u otra debe individualizarse en cada caso ya que el uso de progenitores de sangre periférica aumenta el riesgo de enfermedad de injerto contra receptor (EICR); en inglés GVHD (graft versus host disease) crónica por su mayor contenido en linfocitos T.

¿A qué manipulaciones puede someterse el producto celular obtenido de las diversas fuentes celulares mencionadas (de médula ósea o de sangre periférica)?

En el trasplante alogénico si hay incompatibilidad mayor ABO entre el donante y el receptor, entonces el producto celular puede deplecionarse de hematíes antes de ser infundido. También puede ocurrir lo mismo con los linfocitos T para evitar la aparición de la EICR, pero esto tiene sus desventajas ya que incrementa el riesgo de recaída por un menor efecto injerto contra tumor.

¿Cuál es el periodo aproximado necesario para la reconstitución normal de las funciones hematopoyéticas tras un trasplante? ¿Qué son los estudios de quimerismo?

En el trasplante, tras la recuperación hematológica, puede comprobarse si la totalidad de las funciones procede de los progenitores del donante o si persisten células procedentes todavía de progenitores del receptor. Estos estudios, llamados estudios de quimerismo, se basan en conocer antes del trasplante, los diferentes polimorfismos del ADN de paciente y donante, y detectar dichas diferencias (mediante técnicas moleculares) con posterioridad a la infusión. Se habla de quimerismo completo cuando todas las células hematopoyéticas proceden del donante, y de quimerismo mixto cuando coexisten células procedentes de ambos. Esto último puede ocurrir, por ejemplo, en caso de fallo del injerto o en caso de recaída y detecciones en este caso de coexistir todavía la mutación JAK, CALR o MPL en las células del receptor.

En la segunda parte, trataremos cuáles suelen ser las principales complicaciones, como se tratan, etc.

Referencias:

• Quinta edición de Hematología. Preparación al MIR-Hematología 2020. Elsevier publicaciones.
  Colaboradores:
  Jesús María Hernández Rivas. Catedrático y Hematólogo-Investigador del Hospital Universitario de Salamanca y director de Harmony.
  Ramón Lecumberri Villamediana. Profesor y Hematólogo de la Clínica Universidad de Navarra.
  Marcos González Díaz. Catedrático y Jefe de Servicio de Hematología del Hospital Universitario de Salamanca.