El interferón-alfa-2A pegilado induce respuestas hematológicas y moleculares completas con baja toxicidad en policitemia vera
Novedades sobre el interferón alfa-2A pegilado
El interferón (IFN) es un tratamiento no leucemogénico de la policitemia vera (PV) capaz de inducir remisiones citogenéticas. Su uso está limitado por la toxicidad, que lleva a la interrupción del tratamiento en aproximadamente el 20% de los pacientes. Hemos completado un estudio multicéntrico de fase 2 con IFN-α-2a pegilado en 40 pacientes con PV. Los objetivos incluían la evaluación de la eficacia, la seguridad y el seguimiento de la enfermedad residual mediante la cuantificación de JAK2V617F (%V617F).
*Jean-Jacques Kiladjian,1 *Bruno Cassinat,2 Sylvie Chevret,3 Pascal Turlure,4 Nathalie Cambier,5 Murielle Roussel,6 Sylvia Bellucci,7 Bernard Grandchamp,8 Christine Chomienne,2 y Pierre Fenaux1
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El interferón (IFN) es un tratamiento no leucemogénico de la policitemia vera (PV) capaz de inducir remisiones citogenéticas. Su uso está limitado por la toxicidad, que lleva a la interrupción del tratamiento en aproximadamente el 20% de los pacientes. Hemos completado un estudio multicéntrico de fase 2 con IFN-α-2a pegilado en 40 pacientes con PV. Los objetivos incluían la evaluación de la eficacia, la seguridad y el seguimiento de la enfermedad residual mediante la cuantificación de JAK2V617F (%V617F). La mediana de seguimiento fue de 31,4 meses. A los 12 meses, todos los 37 pacientes evaluables tuvieron respuesta hematológica, incluyendo un 94,6% de respuestas completas (RC). Sólo 3 pacientes (8%) habían interrumpido el tratamiento. Después del primer año, 35 pacientes seguían en RC hematológica, incluidos 5 que habían dejado el IFN-α-2a pegilado. Las muestras secuenciales para el seguimiento del %V617F, disponibles en 29 pacientes, mostraron una disminución del %V617F en 26 (89,6%). La mediana del %V617F disminuyó del 45% antes del IFN-2a pegilado al 22,5%, 17,5%, 5% y 3% después de 12, 18, 24 y 36 meses, respectivamente.
La RC molecular (JAK2V617F indetectable) se alcanzó en 7 pacientes, con una duración de 6 a 18 meses, y persistió tras la interrupción del IFN-2a pegilado en 5. No se registró ningún evento vascular. Estos resultados demuestran que el IFN-α-2a pegilado produce altas tasas de respuesta hematológica y molecular en la PV con una toxicidad limitada, y podría incluso eliminar el clon mutado JAK2 en casos seleccionados.
Disponible en www. clinicaltrials.gov como #NCT00241241. (Blood. 2008;112:3065-3072).
Introducción
La policitemia vera (PV) es un trastorno mieloproliferativo (MPD) marcado por el riesgo de complicaciones trombóticas y hemorrágicas, y por el riesgo a largo plazo de evolución a mielofibrosis (MF), síndrome mielodisplásico (SMD) y leucemia aguda (AL). Además de su papel en la fisiopatología y el diagnóstico, la mutación JAK2V617F constitutivamente activa puede ser un marcador pronóstico porque el porcentaje de alelos mutados circulantes (%V617F) parece ser significativamente mayor en los pacientes que desarrollan complicaciones vasculares. Por último, el %V617F parece ser una buena herramienta para controlar la enfermedad mínima residual y evaluar la eficacia del tratamiento.
La reducción del riesgo vascular y la prevención de la evolución a MF, SMD y AL son los principales objetivos del tratamiento de la PV. La hidroxiurea (HU) se utiliza habitualmente para tratar a los pacientes con PV que requieren tratamiento citorreductor, aunque nunca se ha demostrado en ensayos clínicos prospectivos que sea más eficaz y menos tóxica que otros agentes en la PV. Además, la HU es incapaz de erradicar el clon maligno en la PV. Por último, la UH en combinación con otras terapias puede aumentar el riesgo de AL, y los fármacos no leucemógenos se recomiendan cada vez con más frecuencia en los pacientes más jóvenes que requieren terapia citorreductora.
El interferón (IFN-α) es un fármaco no leucemógeno que ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la PV durante más de 20 años. Además, el IFN-α puede inducir remisiones citogenéticas o la reversión de patrones de hematopoyesis monoclonales a policlonales en algunos casos, y puede tener un impacto en el clon maligno. Su uso generalizado se vio contrarrestado por su administración parenteral, su coste y su toxicidad, aunque en el estudio más amplio de IFN-α con seguimiento a largo plazo comunicados hasta la fecha, la frecuencia de interrupción del tratamiento a causa de la toxicidad era sólo del 15% cuando se utilizaban dosis bajas. El reciente desarrollo de las formas pegiladas (peg) aumentó la tolerancia y la eficacia en los pacientes con hepatitis tratados con IFN-α. Se han realizado varios estudios de fase 2 con IFN-α-2b en pacientes con TE y PV, pero el IFN-α-2a pegilado, otra forma alélica del IFN-α-2, nunca se ha probado hasta ahora en la MPD.
Realizamos un ensayo multicéntrico de fase 2 de peg-IFN-α-2a (Pegasys, Roche Pharmaceuticals, Basilea, Suiza), en pacientes con PV (estudio PVN1). Un informe preliminar de este estudio, con un seguimiento limitado, encontró respuestas moleculares significativas (reducción del %V617F) en los primeros 27 pacientes inscritos. Ahora informamos de los resultados del estudio PVN1 completo, incluyendo las respuestas clínicas y moleculares y la tolerancia en toda la cohorte de 40 pacientes incluidos, con una mediana de seguimiento de 31,4 meses.
Métodos
Diseño del estudio
El estudio PVN1 fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional del Hospital R. Ballanger/Universidad de París 13 (Aulnay-Sous-Bois, Francia) y por la Agencia Francesa de Seguridad de Productos Sanitarios. Se obtuvo el consentimiento informado de acuerdo con la Declaración de Helsinki. El ensayo fue diseñado, realizado y analizado por el grupo académico francés PV-Nord. Roche Diagnostics (Meylan, Francia), el fabricante de peg-IFN- -2a, proporcionó el fármaco a los pacientes pero no participó en el ensayo.
Criterios de inclusión
El resumen del estudio PVN1 se registró en www.clinicaltrials.gov como #NCT00241241. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: Diagnóstico de PV según los criterios del Polycythemia Vera Study Group (PVSG), edad entre 18 y 65 años, y ningún tratamiento previo o sólo flebotomías o tratamiento citorreductor durante menos de 2 años. El diagnóstico de la PV incluyó la medición de la masa de glóbulos rojos (realizada en todos los casos), la exclusión de causas secundarias, la evaluación del tamaño del bazo (clínicamente y mediante ecografía, realizada en todos los casos), la medición del nivel de eritropoyetina sérica (Epo) (realizada en 37 casos) y la búsqueda de formación de colonias eritroides endógenas (realizada en 35 casos). La biopsia de médula ósea y los análisis citogenéticos (no exigidos por los criterios de PVSG utilizados para la inclusión en este estudio) se realizaron en 11 (confirmando el diagnóstico de PV en todos los casos) y en 14 (todos normales) pacientes, respectivamente. La evaluación previa al tratamiento también incluyó la anamnesis del paciente, la exploración física, el recuento sanguíneo completo y sus diferenciales, la bioquímica sérica, incluidos los estudios de la función hepática y renal, las pruebas de la función tiroidea y el estudio molecular para la mutación JAK2V617F.
Los criterios de exclusión incluían las contraindicaciones habituales al peg-IFN-α-2a (disfunción hepática y renal significativa, antecedentes de trastornos psiquiátricos, en particular depresión, hepatitis autoinmune, disfunción cardíaca grave e incontrolada, hipersensibilidad conocida al IFN-α).
Puntos finales
El criterio de valoración primario fue la respuesta hematológica al peg-IFN-α-2a a los 12 meses. La respuesta hematológica completa (RC) se definió por un nivel de hematocrito (Hct) inferior al 45% en los varones y al 42% en las mujeres sin flebotomía, ausencia de esplenomegalia y recuentos normales de leucocitos (<10 x109/L) y plaquetas (<400 x109/L). La respuesta hematológica parcial (RP) se definió por un Hct inferior al 45% en los hombres y al 42% en las mujeres, pero con esplenomegalia persistente o recuento de plaquetas elevado(>400 x109/L), o reducción de las necesidades de flebotomía en al menos un 50%. El fracaso se definió por la persistencia de las flebotomías para mantener el Hct en el rango objetivo sin reducir las necesidades de flebotomía en al menos un 50%.
Los puntos finales secundarios incluyeron la toxicidad acumulada durante los primeros 12 meses del estudio y la evolución del %V617F durante el tratamiento con peg-IFN-α-2a. La toxicidad, también evaluada más allá del primer año de tratamiento, se evaluó mediante los Criterios Comunes de Toxicidad Internacionales (versión 2.0, http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html). La respuesta molecular (RM) se definió como «completa» cuando el JAK2V617F se volvió indetectable con la técnica utilizada (es decir, %V617F 1%), «parcial» cuando se obtuvo una disminución de más del 50% del %V617F basal, y «menor» cuando la disminución del %V617F estuvo entre el 20% y el 49%.
Evaluaciones
Las evaluaciones de seguimiento incluyeron la valoración de los acontecimientos adversos (EA) mensualmente durante 3 meses, luego cada tercer mes hasta el mes 12 y, a partir de entonces, cada 6 meses. El seguimiento biológico incluyó un recuento sanguíneo completo y análisis de suero semanales durante el primer mes y mensuales a partir de entonces. Las pruebas de función tiroidea y la ecografía abdominal en los pacientes con esplenomegalia se repitieron a los 6 y 12 meses. Se tomaron muestras de sangre para el estudio de la mutación JAK2 cada 6 meses.
Tratamiento
Tras la inclusión, todos los pacientes no tratados previamente fueron flebotomizados hasta que la Hct alcanzó el 45% (hombres) o el 42% (mujeres). En los pacientes tratados con HU antes de la entrada en el estudio, la HU se suspendió 2 semanas antes del inicio de Peg-IFN-α-2a, y los pacientes también fueron flebotomizados para alcanzar el objetivo de Hct definido en «Puntos finales» cuando fue necesario. En ausencia de contraindicación, todos los pacientes fueron tratados con 100 mg de aspirina al día.
El Peg-IFN-α-2a se inició por vía subcutánea a 90 g semanales durante 2 semanas, con una escalada de dosis (cada 2 semanas, y en ausencia de toxicidad) a 135 g/semana y a 180 g/semana en ausencia de respuesta hematológica.
Análisis moleculares
Mutación JAK2. La mutación V617F se detectó mediante un ensayo de genotipado de polimorfismo de un solo nucleótido realizado en muestras de ADN extraídas de granulococitos purificados utilizando la detección de mutaciones basada en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real (Taqman ABI Prism 7700). Este ensayo de PCR permite la evaluación cuantitativa del %V617F con una sensibilidad de aproximadamente el 1%. Los pacientes que carecen de JAK2V617F fueron sometidos a un cribado de la mutación del exón 12 mediante la PCR específica del alelo, tal y como se ha descrito.
Análisis de LOH en 9p. En 15 de los pacientes, se examinó la pérdida de heterocigosidad (LOH) en el brazo corto del cromosoma 9 (9p) utilizando marcadores del cromosoma 9p (D9S1813, D9S288, D9S1810). El análisis de microsatélites, realizado por duplicado en muestras secuenciales, permitió reconocer la LOH de 9p cuando se produjeron cambios significativos en las relaciones alélicas entre las muestras (diferencia de la relación alélica del 15% entre las muestras para uno o más marcadores).
Análisis estadísticos
Para las variables continuas, se indican los valores de la mediana (Q1-Q3). Las distribuciones del tiempo hasta la respuesta y el tiempo hasta la interrupción del tratamiento se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier y se compararon entre los grupos mediante la prueba de rangos logarítmicos. Las comparaciones de la estadificación del Eastern Cooperative Oncology Group y del %V617F a los 12 meses frente a la situación inicial se basaron en la prueba de MacNemar 2 y en la prueba de signos de Wilcoxon, respectivamente.
La disminución media del %V617F a lo largo del tiempo se comprobó mediante un modelo de efectos mixtos, teniendo en cuenta la correlación intrapaciente de las medidas seriadas. Esto permitió realizar más pruebas de los factores predictivos de la respuesta.
Todas las pruebas estadísticas fueron de dos caras, y los valores P de 0,05 o menos denotan significación estadística. Los análisis se realizaron con los paquetes de software SAS (SAS Institute, Cary, NC) y R (http://www.r-project.org/).
Resultados
Características de los pacientes
Los 40 pacientes previstos se inscribieron entre septiembre de 2004 y octubre de 2005. Tres pacientes fueron excluidos del análisis debido a que no se cumplieron los criterios de diagnóstico de PV en uno de ellos, a la retirada del consentimiento antes de iniciar el peg-IFN- -2a en otro, y a la reacción alérgica grave en la primera inyección de peg-IFN-α-2a en el último paciente, que tenía antecedentes de alergia a varios fármacos. Así, el análisis se realizó en la fecha de referencia de enero de 2008 en 37 pacientes. La mediana de seguimiento fue de 31,4 meses (Q1-Q3, 4-35,1 meses).
Las características basales de los pacientes se resumen en la Tabla 1. La mediana de edad fue de 49 años (Q1-Q3, 42-53 años), y 16 (43%) eran varones. Trece pacientes (35%) tenían esplenomegalia (incluidos 7 con esplenomegalia palpable y detectado en la ecografía). El tamaño medio del bazo en la ecografía era 14 cm (rango, 11-18 cm), y el agrandamiento medio del bazo por debajo del margen costal en los pacientes con esplenomegalia clínica fue de 2 cm (rango, 1-4 cm). Cinco pacientes (14%) tenían antecedentes de eventos trombóticos importantes. El tratamiento antes de la inclusión incluía flebotomías solos en 20 (54%) pacientes, con una mediana de flebotomías durante los 3 meses anteriores a la entrada en el estudio de 3 (rango, 2-11; Q1-Q3, 3-5), UH en 12 (32%) pacientes, y ningún tratamiento en los 5 (14%) pacientes restantes, todos ellos diagnosticados recientemente. Treinta y un (86%) pacientes ya estaban tomando dosis bajas de aspirina al entrar en el estudio. La mediana de tiempo entre el diagnóstico de PV y la inclusión fue de 5 meses (Q1-Q3, 1-11 meses).
Las muestras de sangre iniciales para el análisis de JAK2 estaban disponibles en 35 de los 37 pacientes. Se encontró JAK2V617F en 29 de 35 (83%), con una mediana de %V617F al inicio del estudio del 45% (Q1-Q3, 35%-60%). Se encontró una mutación en el exón 12 de JAK2 (N542-E543del) en un paciente negativo para JAK2V617F, por lo que se encontró una mutación en JAK2 en 35 pacientes (85,7%). Sin embargo, los 5 pacientes sin mutación JAK2 cumplían los criterios de inclusión del PVSG, en particular con presencia de colonia eritroide endógena y niveles bajos de Epo en todos los casos.
Respuesta hematológica a Peg-IFN- α -2a
Todos los pacientes (37) habían respondido al peg-IFN-α-2a en la evaluación a los 12 meses (punto final del estudio primario), incluyendo 35 RC hematológicas (94,6%) y 2 RP (5,4%). Las incidencias acumuladas de RC y RP hematológicas se representan en la Figura 1A, mostrando que el 100% de las respuestas se alcanzaron en 12 meses. Treinta y seis pacientes quedaron libres de flebotomía a los 3 meses, el último paciente a los 6 meses, y 36 (97,3%) pacientes permanecieron libres de flebotomía durante todo el periodo de seguimiento (Tabla 2). El tiempo de respuesta no se vio influido por la edad (P .24), el sexo (P .54), los valores basales de hemoglobina (P .45), Hct (P .32), el recuento de plaquetas (P .26), el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) (P .86), presencia de esplenomegalia (P .18), presencia de mutación JAK2 (P .7), %V617F (P .71), presencia de LOH 9p (P .92) y dosis acumulada de peg-IFN- -2a (P .33). La mediana de la dosis acumulada de peg-IFN–2a recibida durante los primeros 12 meses fue de 109 g/semana (Q1-Q3, 90-135 g/semana).
Las respuestas hematológicas se mantuvieron más allá del primer año (Tabla 2). En la fecha de referencia del análisis (enero de 2008; mediana de seguimiento de 31,4 meses), 29 de los 37 pacientes (78,4%) habían recibido sólo peg-IFN-α-2a desde la inclusión, mientras que 8 habían cambiado a otro tratamiento, incluyendo HU (n 7), o un régimen de flebotomía (n 1). Las razones para cambiar a otro tratamiento fueron la toxicidad del peg-IFN-α-2a en 6 y el logro de una RP hematológica sólo con peg-IFN-α-2a en 2.
Los 29 pacientes tratados sólo con peg-IFN α-2a estaban en RC hematológica, seguían en tratamiento (n 24) o habían abandonado la terapia con peg-IFN-α-2a (n 5). Estos últimos 5 pacientes habían suspendido el peg-IFN-α-2a después de 12 a 24 meses de tratamiento debido a la RC sostenida con dosis muy bajas (n 3) o a la toxicidad (n 2), y seguían en RC hematológica 3, 3, 6, 10 y 18 meses, respectivamente, después de la interrupción del peg-IFN-α-2a, sin necesidad de ningún tratamiento citorreductor adicional.
Los 8 pacientes que requirieron tratamientos distintos al peg-IFN- α -2a seguían en RC (n 6, tras el cambio a HU) o en PR (n 2, tras HU en 1, y flebotomías sólo en 1). En general, tras 31,4 meses de seguimiento medio, todos los pacientes seguían en respuesta hematológica, incluyendo 35 (94,6%) RC y 2 RP. Ningún paciente experimentó signos o síntomas de trombosis o hemorragia durante todo el período de estudio.
Tolerancia al Peg-IFN-α-2a
Se notificaron EA (criterio de valoración secundario del estudio) en 33 (89%) pacientes durante los primeros 12 meses del estudio, mientras que los otros 4 (11%) pacientes permanecieron libres de EA (Tabla 3). Se notificaron un total de 239 EA (mediana por paciente, 4 EA; Q1-Q3, 2-10 EA). Todos los EA notificados fueron de grado 1 o 2, excepto uno de grado 3 toxicidad cutánea (véase el párrafo siguiente). El porcentaje de pacientes que presentaron EA disminuyó ligeramente con el tiempo, pasando del 65% durante el primer mes al 50% a los 12 meses. El perfil de toxicidad de toda la cohorte se resume en la Tabla 3. Las toxicidades más frecuentes durante el primer mes fueron el dolor musculoesquelético en 13 pacientes, la toxicidad cutánea en 6, la astenia en 6 y los síntomas gastrointestinales en 4. A los 12 meses, esos síntomas seguían presentes en 7, 5, 7 y 2 pacientes, respectivamente. La puntuación del Eastern Cooperative Oncology Group al inicio y a los 12 meses fue de 0 en el 90,3% y el 83,3% de los pacientes, y de 1 en el 9,7% y el 16,7%, respectivamente (P .56).
Durante todo el período de estudio, se interrumpió el tratamiento en 13 pacientes, incluidos 9 (24,3%) por toxicidad (3%-8,1% durante el primer año). La figura 1B muestra el tiempo hasta la interrupción del tratamiento, distinguiendo entre la interrupción por EA y otras causas. Las causas de interrupción del tratamiento por toxicidad durante el primer año (n 3) fueron: el único caso observado de neutropenia recurrente de grado 2 que impidió la administración semanal de peg-IFN- α -2a, lo que dio lugar a un control insatisfactorio del Hct en este paciente sin mutación de JAK2, toxicidad cutánea de grado 3 después de 6 meses (n 1), y fatiga y cefaleas de grado 2 después de 9 meses (n 1). Después del primer año, la toxicidad llevó a la interrupción del tratamiento en otros 6 pacientes, incluyendo toxicidad hepática (n 1), aparición de marcadores biológicos de autoinmunidad (n 1), dolor muscular (n 2), toxicidad neurológica periférica (n 1) y fatiga (n 1). La interrupción en los 4 pacientes restantes fue el resultado de la decisión del investigador debido a una RC hematológica sostenida (n 2), al final del periodo de tratamiento predefinido (n 1) y al descubrimiento de un cáncer de colon (n 1).
Respuesta molecular
En el momento del análisis se disponía de un total de 152 muestras seriadas para el seguimiento de JAK2V617F en los 29 pacientes mutados (mediana del número de muestras por paciente, 5; Q1-Q3, 4-6; Tabla 4). La mediana del %V617F fue del 45% (Q1-Q3, 35%-60%) antes del peg-IFN- -2a, del 30% después de 6 meses y del 22,5% después de 12 meses (P .001; Figura 2). La mediana de la disminución relativa del %V617F durante el primer año fue del 50% (Q1-Q3, 33%-60%). El %V617F disminuyó en 26 de 29 (89,6%) pacientes, y sólo 3 pacientes no experimentaron ninguna variación en el %V617F, todos los cuales, sin embargo, lograron una respuesta hematológica (incluyendo 2 RC después de 3 meses y 1 RP).
Después del primer año, el %V617F continuó disminuyendo sin evidencia de una meseta (Figura 2), la proporción de JAK2 mutante fue siempre similar o menor en la última muestra en comparación con la anterior y ninguno de los pacientes que respondieron experimentó un aumento del %V617F durante el seguimiento. La mediana del %V617F fue del 17,5% a los 18 meses, del 5% a los 24 meses, del 5% a los 30 meses y del 3% a los 36 meses (P .001). Se observó una RM completa o parcial en 21 (72,4%) pacientes, incluyendo 17 (58,6%) después de 12 meses y 4 más allá del primer año.
La respuesta hematológica se alcanzó en el 89% de los pacientes en un plazo de 3 meses (Tabla 2), aunque para alcanzar una RM significativa parecía ser necesaria una exposición más prolongada al IFN- (Tabla 4). De hecho, la proporción de pacientes con respuesta hematológica que seguían teniendo más del 10% de %V617F fue del 72%, 52%, 24% y 6% a los 12, 18, 24 y 30 meses de tratamiento, respectivamente.
En el momento del último análisis, la RM completa (es decir, que el JAK2V617F sea indetectable con el método utilizado) se alcanzó en 7 de 29 (24,1%) pacientes: a los 12 meses en 2 pacientes, a los 18 meses en 1, a los 24 meses en 1 y a los 30 meses en 3 (Tabla 4). La persistencia de la RM completa se confirmó en 6 de esos 7 pacientes en una o varias muestras obtenidas después de al menos 6 meses, la duración más larga en la RM completa siendo de 18 meses. En 3 pacientes adicionales, el %V617F fue muy débilmente positivo en el límite de sensibilidad del 1% de nuestra técnica a los 24 meses. Así, la reducción del clon V617F al 1% o menos se alcanzó hasta en 10 de 29 (34,5%) pacientes. En los 5 pacientes que lograron una RM completa y posteriormente suspendieron el peg-IFN-α -2a, el JAK2V617F seguía siendo indetectable entre 6 y 18 meses después de la suspensión del fármaco (pacientes 9, 12, 22, 25 y 29; Tabla 4).
La disminución del %V617F a los 12 meses no se vio influenciada por la edad (P 0,85), el sexo (P 0,43), el Hct (P 0,92), la hemoglobina (P 0,88), el %V617F inicial (P 0,98) y la dosis acumulada de peg-IFN-α-2a (P 0,64), pero hubo una fuerte tendencia a una mayor disminución del %V617F en los pacientes con un menor recuento inicial de plaquetas (P 0,06) y un menor CNA inicial (P 0,05).
Trece de 29 pacientes (44,8%) tenían un %V617F superior o igual al 50% en la muestra basal (Tabla 4) y, por tanto, se presumía que eran portadores de células mutadas homocigóticas (media del %V617F basal, 68,5% 20,2% en esos pacientes). A los 12 meses, el %V617F había disminuido en 12 (92%) de ellos y era inferior al 50% en 9 (69%), incluyendo 6 (46%) RM completa o parcial. En la última evaluación, se observó finalmente una RM completa o parcial en 9 de esos 13 pacientes (70%), con un %V617F final medio del 20% más o menos el 19,4%. La RM completa se consiguió en 3 (23%) de ellos.
En 7 de los 15 (46,7%) pacientes analizados, los muestreos seriados durante el tratamiento mediante el análisis de microsatélites con marcadores 9p mostraron una clara disminución de las proporciones alélicas en paralelo a una disminución del %V617F, lo que demuestra que el clon anormal tenía 9p LOH (Tabla 4). Los 7 pacientes con 9p LOH tenían una mediana de %V617F significativamente mayor al inicio (65%; Q1-Q3, 50-80) que los 8 pacientes sin 9p LOH (40%; Q1-Q3, 40%-50%; P .03), recuentos de glóbulos blancos significativamente mayores en el momento del diagnóstico (mediana, 14,3 x109 L (Q1-Q3, 13,7-14,7×109 L) frente a 8,05 109/L (Q1-Q3, 7-9,6 109/L); P .03), y fueron respondedores moleculares más lentos, siendo la mediana de %V617F del 45% (Q1-Q3, 45%-55%) frente al 20% (Q1-Q3, 10%-40%) a los 6 meses (P .03), y del 45% (Q1-Q3, 25%-45%) frente al 20% (Q1-Q3, 5%-40%) a los 12 meses (P .10). Sin embargo, con un seguimiento más prolongado, los pacientes con 9p LOH tenían RM similares a los que no tenían 9p LOH, siendo el %V617F a los 18 meses del 23,3% más o menos 20,2% y del 23,3% más o menos 2,9%, respectivamente (P .65). Además, 1 paciente con 9p LOH logró una RM completa a los 24 meses (paciente 25, Tabla 3).
Debate
En comparación con los estudios sobre PV realizados anteriormente con HU, IFN-α estándar o peg-IFN-α-2b, este primer ensayo completo de peg-IFN- α -2a en PV mostró algunas diferencias. En primer lugar, todos los pacientes tuvieron una respuesta hematológica en el primer año de tratamiento, incluida una respuesta hematológica completa en el 94,6% de los casos. En segundo lugar, el 92% de los pacientes pudo recibir peg-IFN-α-2a durante al menos 12 meses, lo que supuso una toxicidad moderada a corto plazo. Por último, se confirmó la alta incidencia de RM sugerida en nuestro informe preliminar, y se pudo lograr una RM completa en el 24% de los pacientes en el momento del último análisis.
Al cabo de un año de tratamiento, todos los pacientes presentaban una respuesta hematológica al peg-IFN-α -2a, incluida una RC hematológica del 94,6%, y todos los pacientes estaban libres de flebotomía (resultado que se mantuvo en el 97,3% de ellos tras una mediana de seguimiento de 31,4 meses). Cabe destacar que la RC hematológica (para la que no existe una definición de consenso internacional en PV) se definió en este estudio no sólo por el control del Hct, sino también por la normalización de los recuentos de glóbulos blancos y plaquetas, y la desaparición de la esplenomegalia. En estudios publicados anteriormente, a veces se consideraba que los pacientes estaban en respuesta hematológica cuando se corregía el Hct, aunque mantuvieran recuentos de plaquetas entre 400 y 600×10 9L o persistiera la esplenomegalia, mientras que la normalización del recuento de glóbulos blancos nunca se había tenido en cuenta para los criterios de respuesta. Aunque no se ha demostrado que el recuento de plaquetas influya en el riesgo vascular en la PV,27 los datos recientes sugieren que la leucocitosis tiene una gran relevancia pronóstica, ya que aumenta el riesgo de trombosis (y también de transformación en AL). La normalización de los recuentos de glóbulos blancos, potencialmente capaz de reducir el riesgo de trombosis, podría ser un objetivo importante del tratamiento de la PV en futuros ensayos. Además, aunque puede lograrse un control similar de la leucocitosis con tratamientos convencionales, como la HU, nuestros datos de RM sugieren que el peg-IFN-α-2a disminuye preferentemente la proporción de granulocitos circulantes clonales, un efecto que no se ha comunicado con la HU. Este efecto selectivo sobre los granulocitos mutados puede repercutir en la incidencia de trombosis, ya que se ha demostrado que la activación leucocitaria y los cambios hemostáticos se correlacionan con la presencia de JAK2V617F. En consecuencia, no se observó ninguna trombosis en esta cohorte después de más de 30 meses de seguimiento medio, aunque se habrían esperado aproximadamente 5 casos, dada la tasa acumulativa de 5,5 eventos por cada 100 pacientes al año comunicada en la literatura. Silver tampoco informó de ningún acontecimiento vascular en 55 pacientes con PV tratados con IFN-α estándar, tras un seguimiento medio de 53 meses.
La elevada tasa de respuesta clínica que observamos no fue el resultado de un sesgo de selección, ya que las características de los pacientes incluidos en este estudio indicaban una enfermedad activa con una mediana de flebotomías recibidas durante los 3 meses anteriores a la inclusión en el ensayo de 3, y una mediana de recuentos de glóbulos blancos y plaquetas de 10x 109/L y 720 x109/L, respectivamente.
La eficacia en el control de la mieloproliferación se había descrito con otras formas de IFN, pero con tasas más bajas, que oscilaban entre el 45% y el 70%. La eficacia en el control de la mieloproliferación se había comunicado con otras formas de IFN, pero con tasas más bajas, que oscilaban entre el 45% y el 70%.
Otro hallazgo de este estudio fue la relativamente buena tolerancia a corto plazo del peg-IFN-α -2a, de hecho, casi similar a la comunicada con la HU, ya que sólo el 8% de los pacientes había abandonado el tratamiento al año. Un informe preliminar de otro estudio con peg-IFN-α -2a en 50 pacientes con PV y TE, con 11 meses de seguimiento medio, encontró un 12% de abandono del tratamiento debido a la toxicidad36 (en comparación, la tasa de abandono del tratamiento con HU comunicada en grandes ensayos prospectivos aleatorios de pacientes con PV y TE osciló entre el 10% y el 19%37-39). Observamos toxicidad hematológica dependiente de la dosis (neutropenia de grado 2) en un solo paciente, que era negativo para las mutaciones JAK2. Esta rara toxicidad puede ser más fácil de evitar utilizando formas de IFN con una vida media más corta.
La baja tasa de toxicidad limitante que observamos durante los primeros12 meses de tratamiento PV con IFN-α no se había comunicado en un estudio multicéntrico. Sin embargo, el 24% de abandono por toxicidad observado tras 31,4 meses de seguimiento medio fue comparable con el observado durante el primer año de tratamiento en otros estudios con IFN-, y con la tasa de abandono a largo plazo del 15% notificada en la experiencia de un solo investigador.
Un hallazgo importante del presente estudio fue la elevada tasa de RM completa (24%), mientras que en un 10% adicional de los pacientes, el %V617F se redujo a aproximadamente el 1%, es decir, el límite de detección. Que sepamos, nunca se había obtenido tal RM con ningún otro tratamiento en PV. Los resultados preliminares obtenidos en los primeros pacientes incluidos en este ensayo mostraron una rápida disminución de la carga de JAK2V617F. Hicieron esperar que un tratamiento más prolongado llevaría a una mayor reducción del %V617F. Los resultados actuales actualizados del seguimiento del %V617F, con un seguimiento más prolongado y un mayor número de pacientes, confirman esa hipótesis. En general, el 89,6% de los pacientes tenían RM (incluyendo RC, RP y RM menor) después de 1 año de peg-IFN-α-2a, incluyendo el 58,6% de los pacientes que tenían RM completa o parcial (es decir, una disminución mayor del 50% en el %V617F basal). Con un seguimiento más prolongado, el %V617F siguió disminuyendo, y el 72,4% de los pacientes logró una RM completa o parcial en la última evaluación. En ninguno de los pacientes que respondieron aumentó el %V617F durante el seguimiento. La respuesta molecular se logró independientemente del %V617F inicial, como demuestran las tasas de respuesta similares observadas en toda la cohorte, en los pacientes presuntamente homocigotos (%V617F inicial del 50%) y en los pacientes con 9p LOH (estas dos últimas categorías de pacientes se solaparon en parte, ya que 6 de 7 de los pacientes con 9p LOH tenían un %V617F del 50%). Además, el %V617F inicial no influyó en la cinética de disminución ni en el nivel final de %V617F. Sin embargo, el recuento de plaquetas y el CNA en el momento del diagnóstico se correlacionaron negativamente con la RM, lo que sugiere que es más fácil conseguir una RM importante en los pacientes sin mieloproliferación trilineal.
El hecho de que 7 pacientes (el 24% de toda la cohorte, el 27% de los pacientes que respondieron) lograran una RC molecular, y que otros 3 pacientes tuvieran un %V617F en el límite inferior de detección en el último examen, sugiere que el peg-IFN-α-2a puede reducir en gran medida el clon JAK2V617F en una proporción sustancial de pacientes y quizás erradicarlo en casos seleccionados. Sin embargo, dado que nuestro ensayo de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real tenía una sensibilidad de aproximadamente el 1% y en ausencia de estudios de médula ósea, no podemos asegurar que el clon mutado haya sido eliminado en nuestros pacientes. Además, los estudios que comparan la clonalidad basada en los patrones de inactivación del cromosoma X o las anomalías citogenéticas coexistentes con la frecuencia de alelos mutantes de JAK2 sugieren que JAK2V617F podría ser un evento genético secundario en al menos algunos pacientes con PV. En esos casos, la medición de JAK2V617F sólo reflejaría la evolución de los subclones. La consecución de una RM completa con peg-IFN-α -2a se había comunicado previamente en un paciente tras sólo 2 meses de tratamiento. Este paciente suspendió el peg-IFN-α -2a un mes después de obtener la RM completa, y el JAK2V617F reapareció 2 meses después. En nuestro estudio, el JAK2V617F seguía siendo indetectable entre 6 y 18 meses después de la interrupción del tratamiento en 5 pacientes que habían recibido entre 12 y 24 meses de peg-IFN- α -2a y habían logrado una RM completa. Por lo tanto, la consecución de una RM completa prolongada puede requerir una duración suficiente del tratamiento, lo que sugiere que el peg-IFN- α-2a no debe interrumpirse tan pronto como se haya alcanzado la RC molecular.
Se desconocen los posibles mecanismos de acción del interferón sobre los clones mutados de JAK2. Probablemente implican efectos directos de la citocina sobre las células hematopoyéticas, incluyendo la inhibición de la proliferación de progenitores eritroides y megacariocíticos, y la modulación de la señalización del receptor de trombopoyetina. Pero también pueden implicar las propiedades inmunológicas pleiotrópicas del IFN, incluyendo el aumento de la citotoxicidad de las células T y asesinas naturales, y la inducción y amplificación de las respuestas inmunes mediadas por células y humorales a los antígenos tumorales candidatos. En este sentido, los antígenos tumorales asociados a la PV recientemente identificados pueden representar objetivos para los efectores inmunitarios. El intervalo de tiempo entre la respuesta hematológica y la RM observada en el presente estudio podría sugerir que las propiedades citotóxicas y antiproliferativas directas del IFN fueron responsables de la rápida respuesta hematológica (en un plazo de 3 meses en el 90% de los pacientes), mientras que los mecanismos inmunomediados podrían estar implicados en la RM, conseguida más tarde.
La tasa inesperadamente alta de RM completas que observamos puede abrir nuevas perspectivas en el manejo de la PV, tal vez a la imagen de la historia de la leucemia mieloide crónica. Al menos antes de que los inhibidores de JAK2 estén disponibles en la práctica clínica, el lugar de peg-IFN-α-2a debería evaluarse con mayor precisión en comparación con la HU. Nuestros resultados también cuestionan la actitud terapéutica de limitar el tratamiento citorreductor a los pacientes con alto riesgo de eventos vasculares según las directrices actuales, no sólo con respecto a los eventos vasculares, sino también por la reducción de las necesidades de flebotomía y posible retraso en el desarrollo de la mielofibrosis, promulgada por primera vez por otros. Esta limitación puede dejar de estar justificada si se puede conseguir la reducción del clon maligno utilizando un fármaco no leucemógeno con una toxicidad limitada. De ser así, podría proponerse a los pacientes con PV un tratamiento temprano con peg-IFN- α -2a para reducir el riesgo vascular mediante un control eficaz de todos los parámetros sanguíneos y la reducción del clon mutado, actitud posiblemente respaldada por la ausencia de eventos vasculares en la presente cohorte de 37 pacientes seguidos durante una mediana de 31,4 meses.
Las notas, las tablas y las referencias bibliográficas se pueden consultar en el artículo original en pdf: Pegylated interferon-alfa-2a
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