Los trasplantes de progenitores hematopoyéticos (parte 2/2)

¿Cuáles son las principales complicaciones del trasplante de progenitores hematopoyéticos?

• Toxicidad precoz debida a la terapia de acondicionamiento que incluye náuseas, vómitos, diarrea, esofagitis, mucositis (que puede requerir tratamiento con narcóticos para el dolor), cistitis hemorrágica (inducida por la ciclofosfamida; se previene con hiperhidratación y administración de MESNA; aunque también puede producirse en el contexto de determinadas infecciones, fundamentalmente víricas), alopecia, y la aplasia medular secundaria a los quimioterápicos, que suele durar de 2 a 4 semanas dependiendo del tipo de progenitores utilizados (sangre periférica o médula ósea).
• Fallo del injerto.
• Existen complicaciones de origen multifactorial, como las infecciones, el síndrome de obstrucción sinusoidal (también llamada enfermedad venooclusiva hepática) y la neumopatía intersticial idiopática.
• Complicaciones de origen inmunológico.
• Complicaciones tardías debidas al acondicionamiento, como alteraciones endocrinas (por ejemplo: alteraciones del tiroides, problemas óseos como la osteoporosis, osteonecrosis femoral), cataratas, esterilidad/infertilidad, trastornos neurológicos o segundas neoplasias.

La primera complicación generalmente es la aplasia y es debido al tratamiento de acondicionamiento. Se administra tratamiento de soporte mediante transfusión de hematíes y/o plaquetas, siempre y cuando haya síndrome anémico o diátesis hemorrágica (cuando la cifra de hemoglobina sea <8 g/dl o cuando la cifra de plaquetas disminuya por debajo de 10-20 por 10/l). Además, se iniciará tratamiento antibiótico precoz si aparece fiebre.

¿Qué significa en el trasplante alogénico que hay un “fallo del injerto“?

Quiere decir que los progenitores hematopoyéticos no han injertado adecuadamente en el receptor. Puede tratarse de un fallo primario o secundario. El fallo del injerto es raro (>5%casos) en pacientes que reciben progenitores HLA-compatibles, siendo más frecuente en pacientes con aplasia que han sido hipertransfundidos, en pacientes con fibrosis medular, o en casos en los que existe alguna incompatibilidad HLA.

Las infecciones son diferentes según el tiempo transcurrido desde la infusión de los progenitores hematopoyéticos ¿Pueden detectarse precozmente?

Tras el trasplante (especialmente en el caso del trasplante alogénico), es necesaria una estrecha monitorización del paciente para prevenir infecciones.
Además de la profilaxis antivírica (generalmente aciclovir), antifúngica y frente a Pneumocystis y generalmente anti bacteriana, en pacientes sometidos a trasplante alogénico se monitoriza durante los primeros meses la presencia de material genético de CMV (mediante técnica de PCR cuantitativa) en sangre periférica, y también se realiza la detección de antígeno de Aspergilus en sangre. La positividad de alguna de estas pruebas obliga a cambiar el tratamiento (valganciclovir, o con foscarnet).
Con esta estrategia de tratamiento anticipado, la incidencia de enfermedad por CMV disminuye.

¿Qué es la enfermedad venooclusiva hepática?

Es un síndrome clínico que aparece tras el trasplante como consecuencia de la toxicidad hepática provocada por el acondicionamiento. Se caracteriza por la tríada de ictericia cutáneo-mucosa, ganancia de peso debido a retención de agua y hepatomegalia generalmente dolorosa.
Suele aparecer en las primeras tres semanas después del trasplante, aunque hay casos tardíos. Su incidencia es variable en función del tipo de trasplante (>5%) y la mortalidad puede ser superior al 70% en las formas graves, aunque estas son infrecuentes.
Se debe a la obstrucción del flujo sanguíneo sinusoidal hepático por daño endotial en la zona 3 del ácimo, que es una zona rica en citocromo P450 y pobre en glutatión (y, por lo tanto, sensible a la acción de tóxicos).
La obstrucción del flujo sinusoidal provoca extravasación de sodio y albúmina. El tratamiento se basa en retención hidrosalina, diuréticos y mantenimiento de una adecuada función renal. En el tratamiento específico se ha mostrado efectivo el empleo de defibrotida, un fármaco con propiedades trombolíticas y antiinflamatorias.

¿Cómo se presenta la neumonía idiopática?

Suele aparecer en los primeros 2 o 3 meses después del trasplante (si es que aparece). Tos, taquipnea, disnea, fiebre, hipoxemia y afectación pulmonar. Para su diagnóstico, debe descartarse la presencia de patología infecciosa asociada, mediante fibrobroncoscopia con lavado broncoalvear y/o biopsia pulmonar. Su mortalidad es alta (50-70% casos) a pesar del tratamiento soporte ventilatorio y esteroides.

Factores que contribuyen al desarrollo de la enfermedad de injerto(EICR) contra receptor:

• Presencia de linfocitos T inmunocompetentes procedentes del donante.
• Antígenos del receptor que no están presentes en el donante y que provocan estimulación de los linfocitos de este.
• El daño tisular que induce el régimen de acondicionamiento o procesos inflamatorios (infecciones), que provocan un ambiente proinflamatorio que activa las células de antígeno del paciente.
• Finalmente, existen otros muchos factores que se han relacionado con una mayor incidencia de EICR, como la existencia de disparidad en alguno de los locus HLA o trasplante a partir de donante no emparentados, la edad avanzada del receptor o del donante, o el empleo de progenitores de sangre periférica, donante mujer para receptor varón, donante mujer con historia transfusional.

¿En qué dos formas se clasifica la EICR?

En función de sus manifestaciones clínicas y el momento de aparición, antes o después de los 3 meses, la EICR se dividía clásicamente en aguda (antes de los 100 días) o crónica (después del día +100 postrasplante). No obstante, son las manifestaciones clínicas las que deben tenerse en cuenta a la hora de catalogar la EICR como aguda o crónica, y no el momento de la aparición.

¿Por qué se caracteriza la enfermedad de injerto contra receptor aguda?

Por la afectación de la piel, el intestino y el hígado principalmente. Comienza de forma brusca con afectación de la piel (exantema localizado o generalizado en palmas, plantas, cara y cuello, tronco y flancos, o en la cara interna de los muslos).
En el tubo digestivo (vómitos, diarrea acuosa, dolor abdominal y en el hígado hiperbilirrubinemia, elevación de transaminasas y fosfatasa alcalina).
Aunque el diagnóstico clínico es relativamente simple, es recomendable disponer de la demostración histopatológica de afectación de algún órgano diana (mediante biopsia cutánea o gástrica, y con menos frecuencia hepática).

¿Puede prevenirse la EICR aguda? ¿Cómo se trata?

Para reducir la incidencia y gravedad se emplean diferentes combinaciones de inmunosupresores. Una de las profilaxis más habituales se basa en la administración de un Inhibidor de calcineurina (ciclosporina o tacrolimus) combinado con metotrexato. Con este tipo de profilaxis el riesgo de EICR aguda que precise tratamiento es de alrededor del 30-40%. Otros métodos se basan en el uso de ATG u otro anticuerpo frente a linfocitos T, en el uso del anterior Inhibidor en combinación con micofenolato mofetilo o con rapamicina(Inhibidor de mTOR) entre otros. La ciclofosfamida, administrada los días 3 y 4 postrasplante.
El tratamiento de primera línea son los esteroides, bien de forma tópica si solo hay una afectación cutánea leve, o bien de forma sistémica a dosis altas(1-2 mg/Kg de metilprednisolona) durante 1-2semanas, con un posterior descenso en la dosis. Además, los inmunosupresores que la mayoría de pacientes con EICR aguda reciben de forma profiláctica deben mantenerse en niveles plasmáticos terapéuticos.
Si no hay respuesta al tratamiento de primera línea, pueden utilizarse otros tratamientos: ATG, fármacos anti-TNF, rapamicina, infusión de células mesenquimales, fotoaféresis extracorpórea, pentostatina y un fármaco que nos suena a todos como es Ruxolitinib (de reciente aprobación y con grandes beneficios tanto en la EICR aguda como crónica, además de otros puntos favorables en la supervivencia).

¿Cómo se manifiesta y se trata la EICR crónica?

Habitualmente ”cuando aparece si lo hace”, es a partir del día +100, y la clínica es similar a la de una enfermedad autoimmune (lupus eritematoso, esclerodermia), afecciones en la piel (liquen plano, Morfeo, hiperqueratosis, etc) y en las mucosas (oral, vaginal), ojo seco, enfermedad hepática crónica (colestasis), trastornos pulmonares (bronquitis obliterante), alteraciones neuromusculares (mias tenia, polimiositis), infecciones bacterianas, etc.
En el tratamiento se emplean también los esteroides, asociados o no a inmunosupresores, fundamentalmente ciclosporina o tacrolimus. Algunos de los anteriores, incluido Ruxolitinib y recientemente se ha aprobado el uso de ibrutinib .
Clásicamente se ha dividido en EICR crónica “limitada” (que no precisa tratamiento inmunosupresor sistémico y se suele controlar con tratamientos tópicos) o “extensa” (cuando sí lo requiere).
No obstante, se ha propuesto una nueva clasificación que permite diferenciar mejor a los enfermos en función de su pronóstico, realizada por el NIH en EEUU. Define algunos criterios diagnósticos de EICR crónica cuya identificación confirma el diagnóstico sin necesidad de realizar biopsia.
Esta nueva clasificación subdivide la EICR crónica en leve, moderada y grave.

Conclusión

El trasplante de progenitores hematopoyéticos, es la única cura en la actualidad para muchos tipos de cánceres sanguíneos, incluidos la MF o la LA.
Actualmente, se están dando grandes avances en el manejo de este procedimiento y la esperanza de supervivencia al trasplante es cada vez mayor. Sin embargo, todavía sigue siendo una terapia de choque muy arriesgada para muchos pacientes.
La edad es un factor muy importante de cara a la supervivencia postrasplante, así como el menor número de comorbilidades o complicaciones ajenas o producidas por la enfermedad pretrasplante.
Los grandes centros hospitalarios encargados de realizar tal práctica, tienen cada vez más experiencia en cuanto al manejo y las complicaciones que hemos descrito previamente, su tratamiento, etc.
Todos esperamos y confiamos que los trasplantes de progenitores hematopoyéticos, sean cada vez más seguros dentro del innegable riesgo que llevan implícito.
Y por supuesto, todos confiamos que la cura o crónificación de las NMP-MPNs esté cada vez más cerca. Y por último una aclaración.

¿Por qué la mayoría de los ensayos clínicos que hay en la actualidad referente a las NMP-MPNs (más de 300 tan sólo en EEUU) están dirigidos a la MF y en menor medida a la TE y PV?

El Dr.Ruben Mesa y el Dr.Srdan Verstovsek (responsables de casi el 70% de esos ensayos clínicos) contestaron a esta pregunta en una Conferencia el pasado otoño.
Su respuesta fué:

“En las NMP-MPNs y más en concreto en la TE, que cuando es de bajo y medio riesgo sin episodios trombóticos previos y un correcto seguimiento, la supervivencia del paciente es casi igual que la de una persona sana, o los pacientes con PV y un buen control principalmente del hematocrito, sin episodios trombóticos previos tampoco tratados con terapia citorreductora su esperanza de vida también puede ser muy larga. (Todo esos supuestos sin que haya progresión tampoco a MF o LA).
Y ahí viene el punto a destacar:
Los pacientes de MF, actualmente son los más desprotegidos en el sentido que dependen de fármacos inhibidores que controlan sintomatología y/o síntomas constitucionales. Y si eso no funciona dependen del trasplante y no todos son legibles para ello.
Por eso nuestros esfuerzos van dirigidos principalmente a encontrar un fármaco o una combinación de ellos que pueda frenar la progresión letal de la enfermedad y convertirla en crónica o curarla.
Si encontramos eso (que lo haremos), entonces por efecto rebote mecanismos celulares asociados y comunes a las tres enfermedades(TE-PV -MF), podremos de un disparo derribarlas a las tres”

Referencias:

• Allogeneic Stem Cell Transplantation
• Outcomes of allogeneic haematopoietic stem cell transplantation from HLA-matched and alternative donors: a European Society for Blood and Marrow Transplantation registry retrospective analysis
• Stem Cell Transplantation
• Quinta edición de Hematología. Preparación al MIR-Hematología 2020. Elsevier publicaciones.
  Colaboradores:
  Jesús María Hernández Rivas. Catedrático y Hematólogo-Investigador del Hospital Universitario de Salamanca y director de Harmony.
  Ramón Lecumberri Villamediana. Profesor y Hematólogo de la Clínica Universidad de Navarra.
  Marcos González Díaz. Catedrático y Jefe de Servicio de Hematología del Hospital Universitario de Salamanca.